رسپتورهای جفت شونده باG پروتئین (GPCRs)، بزرگترین خانواده از مولکول های سطح سلولی انتقال دهنده پیام هستند.
GPCRs اعمال فیزیولوژیکی کلیدی را در بدن کنترل می کنند:
انتقال های عصبی ،آزاد شدن آنزیم وهورمون از غدد اندوکرین و اگزوکرین ، پاسخهای ایمنی ، انقباض عضلات صاف و قلبی ،تنظیم فشار خون عملکرد نادرست و خارج از کنترل GPCRs عامل بسیاری ازبیماری های شایع انسانی است.
G Proteins
پروتئین های متصل شونده به GTP، چندین نوع دارند که هر یک برای مجموعه بخصوصی از گیرنده ها به کار می روند.
اکثر آنها از 3 زیر واحد αوβوүتشکیل شده اند.
هنگامی که زیرواحد α به یکGDPمتصل است، غیر فعال و در اتصالبا GTP فعال می باشد.
نقش GPCRs در تکثیرسلولی وسرطان
GPCRs در سلول های تکثیر شونده بیان شده و در بازآرایی بافت، تعمیر بافت، التهاب، angiogenesis،رشد سلولی نرمال و سرطانی،نقش دارند.
بسیاری از میتوژن های پرتوان مانند:
ترومبین، لیزوفسفاتیدیک اسید(LPA)، پپتید رها کننده گاسترین(GRP)
اندوتلین و پروستاگلاندین ها،
تکثیر سلولی را با عمل روی GPCRهای هم جنسشان، تحریک می کنند .
GPCRهای نوع وحشی زمانی که در معرض مقادیر زیادی از آگونیست هایی قرار
می گیرند که درمحل تولید شده اند یا درحال گردش اند، توموری می شوند .
رسپتورهای فعال شده با پروئتاز (PARs) (Protease-activated receptors) رسپتورهای کموکاین و رسپتوربرای برای لیپیدهای فعال زیستی مثل LPA و اسفنگوزین 1فسفات (S1P)،در رنج گسترده ای از سرطان ها در تکثیر سلولی خارج از کنترل دخالت دارند .
اثرLPA برGPCRs وتوموری شدن سلول ها
LPA یکی از پرتوان ترین میتوژن هاست که توسط سلول های سرطانی ترشح شده و با تحریک مکرر GPCR های حساس به آن ، در این سلول های توموری منجر به بیان بیش از حد این رسپتورها شده و رشد، بقا و مقاومت به شیمی درمانی را ارتقا می دهد .
LPA با عمل بر روی رسپتورهایش، رها شدن LPA بیشتر را تحریک می کند وبنا براین با ایجاد یک لوپ اتوکرین ،رشد خارج از کنترل سلول های سرطانی را باعث می شود.
رسپتورهای LPA با Gαq ، Gαi، Gα12/13 جفت شوند. (Figure)
فعال شدن اتوکرین و پاراکرین رسپتورهای نوروپپتیدی، یک رویداد رایج در کارسینوماهای انسانی است:
نوروپتیدهایی مانند GPR، اندوتلین، برادی کینین، نورومدین (NMB)B، کوله سیستوکینین (CCK) و آنژیوتانسین 2 ،با فعال کردنGPCR های همجنس خود باعث تحریک تکثیر سلولی در انواع سلول های مختلف شده و در بسیاری از سرطان های انسانی متهاجم یک نقش حیاتی را ایفا می کنند .
در نتیجه آنتاگونیست های رسپتورهای AT1 ، برادی کینین، ETA و GRP، رشد سلول های توموری مستقل از آندروژن مختلف را هم در invivo و هم در invitro مهار می کنند .
رسپتورهای نوروپپتید می توانند کینازهای تنظیم شونده بوسیله سیگنال خارج سلولی (ERK) و به همچنین Rho GTPase و تمام اعضای ابرخانواده پروتئین کیناز های فعال شونده بوسیله میتوژن (MAPK)، شامل کیناز C-jun N-terminal (JNK)، P38 و ERK5 را تحریک کنند.
در نتیجه تحریک اتوکرین (و/یا) پاراکرین رسپتورهای نوروپپتید منجر به فعال شدن یک شبکه سیگنال دهی گسترده شده که در نهایت منجر به تنطیم بیان برنامه های ژنتیکی می شود که بقا و تکثیر غیر قابل کنترل سلول های سرطانی را ارتقا می دهد.
شامل 26 اسلاید powerpoint
دانلود پاورپوینت نقش های پیام رسانی GPCRs در رونویسی ژن و بیولوژی سرطان
